近期，williamhill威廉希尔、药物高通量筛选技术国家地方联合工程研究中心魏子贡教授课题组在人工智能蛋白质设计和小分子药物设计方面取得系列进展。

题为“Design of minibinder proteins as universal antagonists against canine and human TNFα”的文章发表在Nature子刊《Communications Biology》，基于人工智能蛋白质设计开发了跨物种通用的TNFα特异性mini-binder。

肿瘤坏死因子α（TNFα）是一种强效的促炎因子，其过量表达与人和犬的多种自身免疫疾病有关。尽管人和犬的TNFα之间存在高度同源性，然而靶向人TNFα的纳米抗体TNF30（Ozoralizumab核心成分）对犬TNFα的亲和力较低。课题组基于冷冻电镜技术解析了犬TNFα结构，发现其与人TNFα在抗体结合位点的结构存在差异。课题组以二者的结构保守区域作为热点区域，基于Rosetta平台设计了靶向两种TNFα的通用迷你粘体（mini-binder）。筛选出的迷你粘体对人和犬的TNFα都具有优于nM级的高亲和力，且对TNFα活性的阻断能力都不低于TNF30。

题为“Shikonin Covalently Binding to Cysteine to Inhibits the Cleavage Activity of the 3C-like Serine Main Protease (Nsp4) of PRRSV-2 and Suppresses Viral Replication in Marc-145 Cells”的文章发表在Nature子刊《npj Veterinary Sciences》，发现中药紫草中的活性成分紫草素，能够通过共价结合病毒复制所必需的关键蛋白酶（nsp4），从而高效抑制病毒增殖。

研究证实，紫草素可特异性靶向PRRSV-2型毒株nsp4蛋白上的C111和C194两个半胱氨酸位点，不可逆地抑制其切割活性，半数抑制浓度（IC50）为4.9 μM。在细胞层面，紫草素对多个代表毒株均展现出强大的抑制作用，半数有效浓度（EC50）低至25.5 nM，同时表现出良好的安全性（CC50为10.0μM）。

该研究首次揭示了紫草素通过精准共价修饰抑制PRRSV的分子机制，为开发新型抗病毒药物提供了重要的结构基础和先导化合物。

（审核人：李爱涛）